Un tratamiento efectivo para el coronavirus (COVID-19)
Presentado por: James M. Todaro, MD (Columbia MD, jtodaro2@gmail.com) y Gregory J. Rigano, Esq. (grigano1@jhu.edu)
En consulta con la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, la Facultad de Medicina de la UAB y los investigadores de la Academia Nacional de Ciencias.
13 de marzo de 2020
Link original: https://drive.google.com/file/d/1pvkWQNZXBEwJ-QHBaqF41UnUlLWmcBdj/view
Traduccion correjida al Italiano: https://docs.google.com/document/d/e/2PACX-1vSjPNh_WX6FXUIE3OaA3ScsW7yIH3-SpZyYzElNQUNuJvDmD9eFzM29mVXeaYRY-rjGv52wkrZNa7tb/pub
Resumen
Directrices recientes de Corea del Sur y China informan que la cloroquina es un tratamiento terapéutico antiviral efectivo contra la enfermedad del coronavirus 2019. El uso de cloroquina (tabletas) está mostrando resultados favorables en humanos infectados con el coronavirus, incluido un tiempo de recuperación más rápido y una hospitalización más corta . La investigación de los CDC de EE. UU. Muestra que la cloroquina también tiene un gran potencial como medida profiláctica (preventiva) contra el coronavirus en el laboratorio, mientras esperamos que se desarrolle una vacuna . La cloroquina es un medicamento económico y disponible en todo el mundo que se ha utilizado ampliamente en humanos desde 1945 contra la malaria, la enfermedad autoinmune y otras afecciones.
Cloroquina: C 18 H 26 ClN 3
Antecedentes
Los CDC de EE. UU. Y la Organización Mundial de la Salud no han publicado medidas de tratamiento contra la enfermedad por Coronavirus 2019 ("COVID-19"). Los centros médicos comienzan a tener problemas con los protocolos tradicionales. Los tratamientos, e idealmente una medida preventiva, son
necesario. Corea del Sur y China han tenido significativamente más exposición y tiempo para analizar las opciones de diagnóstico, tratamiento y prevención. Estados Unidos, Europa y el resto del mundo pueden aprender de su experiencia. Según el ex comisionado de la FDA, miembro de la junta de Pfizer e Illumina, Scott Gotlieb MD, el mundo puede aprender más sobre COVID-19 al prestar más atención a la respuesta de los países que han tenido una exposición significativa a COVID-19 antes del
Estados Unidos y Europa. 1
Según los CDC de EE. UU., "La cloroquina (también conocida como fosfato de cloroquina) es un medicamento antipalúdico ... La cloroquina está disponible en los Estados Unidos solo con receta médica ... La cloroquina se puede recetar para la prevención o el tratamiento de la malaria. La cloroquina se puede recetar a adultos y niños de todas las edades. También puede ser tomado de manera segura por mujeres embarazadas y madres lactantes ". 2
La investigación de los CDC también muestra que "la cloroquina puede afectar la infección del virus de muchas maneras, y el efecto antiviral depende en parte del grado en que el virus utiliza los endosomas para la entrada". La cloroquina se ha usado ampliamente para tratar enfermedades humanas, como la malaria, la amebiosis, el VIH y las enfermedades autoinmunes, sin efectos secundarios perjudiciales significativos ”. 3
Las pautas de tratamiento de Corea del Sur y China contra COVID-
19 son generalmente consistentes y describen la cloroquina como un tratamiento efectivo.
Específicamente, de acuerdo con la Revisión Biomédica de Corea, en febrero de 2020 en Corea del Sur, el Grupo de trabajo clínico central COVID-19, compuesto por médicos y expertos que tratan a pacientes, acordaron los principios de tratamiento para pacientes con COVID-19. 4 En China, la Oficina General de la Comisión Nacional de Salud, la Oficina General de la Administración Estatal de Medicina Tradicional China, así como un Grupo Colaborativo Multicéntrico del Departamento Provincial de Ciencia y Tecnología de Guangdong y el Departamento de Salud Provincial de Guangdong y el
1 https: // www.cnbc.com/video/2020/03/02/coronavirus-testing-emergency-room-doctor-cdc-department- health-squawk-box.html
2 https: // www.cdc.gov/malaria/resources/pdf/fsp/drugs/Chloroquine.pdf
3 Vincent, Martin J y cols. "La cloroquina es un potente inhibidor de la infección y propagación del coronavirus por SARS". Virology journal vol. 2 69. 22 de agosto de 2005, doi: 10.1186 / 1743-422X-2-69, https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1232869/#B15 . Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Efectos de la cloroquina en las infecciones virales: ¿un antiguo fármaco contra las enfermedades actuales? Lancet Infect Dis. 2003; 3: 722–727. doi: 10.1016 / S1473-3099 (03) 00806-5.
4 http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428
El Centro Nacional de China para el Desarrollo de la Biotecnología ha establecido medidas de tratamiento efectivas basadas en estudios en humanos. 5 5
Según su investigación (reportada en Clinical Trials Arena),
“Los datos de los estudios del fármaco [cloroquina] mostraron 'cierto efecto curativo' con 'bastante buena eficacia' ... los pacientes tratados con cloroquina demostraron una mejor disminución de la fiebre, mejoría de las imágenes de CT pulmonar y requirieron un tiempo más corto para recuperarse en comparación con los grupos paralelos . El porcentaje de pacientes con pruebas de ácidos nucleicos virales negativas también fue mayor con el anti-palúdica de drogas ... La cloroquina ha demostrado hasta ahora no hay reacciones adversas graves evidentes en más de 100 participantes en los ensayos ... cloroquina fue seleccionado después de varias rondas de cribado de miles de existente drogas La cloroquina se somete a más ensayos en más de diez hospitales en Beijing, la provincia de Guangdong y la provincia de Hunnan ". 6 6
Pautas de tratamiento de Corea del Sur 7
De acuerdo con la Revisión Biomédica de Corea, las pautas del Grupo de trabajo clínico central de Corea del Sur COVID-19 son las siguientes:
- Si los pacientes son jóvenes, sanos y tienen síntomas leves sin afecciones subyacentes, los médicos pueden observarlos sin tratamiento antiviral ;
- Si han pasado más de 10 días desde el inicio de la enfermedad y los síntomas son leves, los médicos no tienen que comenzar con un medicamento antiviral ;
- Sin embargo, si los pacientes son viejos o tienen afecciones subyacentes con síntomas graves, los médicos deben considerar un tratamiento antiviral. Si deciden usar la terapia antiviral, deben comenzar la administración lo antes posible:
… 500 mg de cloroquina por vía oral por día.
5 https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32075365/ ; http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/0293d017621941f6b2a4890035243730.shtml traducido como https: // www.chinalawtranslate.com/en/chloroquine-phosphate/ ; Nuevo plan de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus (séptima edición provisional)
traducido como https: // www.chinalawtranslate.com/en/coronavirus-treatment-plan-7/ ; https: // www.clinicaltrialsarena.com/news/coronavirus-covid-19-choroquine-data/ .
6 https: // www.clinicaltrialsarena.com/news/coronavirus-covid-19-choroquine-data/ . Esta investigación
debe confirmarse y, además, descartarse que los sujetos con pruebas negativas de ácido nucleico viral no hayan sido infectados con C-19. 7 http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428
- Como la cloroquina no está disponible en Corea, los médicos podrían considerar la hidroxicloroquina 400 mg por vía oral por día (la hidroxicloroquina es un análogo de la cloroquina utilizada contra la malaria, los trastornos autoinmunes, etc. También está ampliamente disponible ).
- El tratamiento es adecuado durante 7 a 10 días, que pueden acortarse o extenderse dependiendo del progreso clínico .
Cabe destacar que las directrices mencionan otros antivirales como líneas de defensa adicionales, incluidos los medicamentos contra el VIH.
Pautas de tratamiento de China 8
Según el Plan de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus novedoso de China, 7a edición, las pautas de tratamiento son las siguientes:
1. El tratamiento para casos leves incluye reposo en cama, tratamientos de apoyo y mantenimiento de la ingesta calórica. Presta atención al equilibrio de líquidos y electrolitos y mantén la homeostasis. Monitoree de cerca los signos vitales del paciente y la saturación de oxígeno .
2. Según lo indicado por las presentaciones clínicas, monitoree el panel de hematología, análisis de orina de rutina, PCR, bioquímica (enzimas hepáticas, enzimas cardíacas, función renal), coagulación, análisis de gases en sangre arterial , radiografía de tórax, etc. Las citocinas se pueden analizar, si es posible.
3. Administre medidas de oxigenación efectivas con prontitud, incluyendo catéter nasal, máscara de oxígeno y cánula nasal de alto flujo. Si las condiciones lo permiten, se puede usar una mezcla de gas hidrógeno-oxígeno (H2 / O2: 66.6% / 33.3%) para respirar.
4. Terapias antivirales :
... fosfato de cloroquina (adultos de 18 a 65 años que pesen más de 50 kg: 500 mg dos veces al día durante 7 días; peso corporal inferior a 50 kg: 500 mg dos veces al día para el día 1 y 2, 500 mg una vez al día para el día 3 al 7) ...
Además, el Departamento de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Guangdong y la Comisión de Salud y Salud de la Provincia de Guangdong emitieron un informe que indica "Consenso de expertos en fosfato de cloroquina para la nueva neumonía por coronavirus: ... los resultados de investigaciones clínicas muestran que
8 Nuevo plan de diagnóstico y tratamiento de neumonía por coronavirus (7ª edición provisional) traducido como https: // www.chinalawtranslate.com/en/coronavirus-treatment-plan-7/
la cloroquina mejora la tasa de éxito del tratamiento y acorta la duración de la hospitalización del paciente ". 9 El informe continúa citando investigaciones de los CDC de EE. UU. Desde 2005, así como investigaciones de la Universidad de Lovaina en Bélgica sobre la efectividad de la cloroquina contra el coronavirus del SARS a nivel celular. 10
Al igual que las pautas de Corea del Sur, en particular, otros antivirales (por ejemplo, medicamentos contra el VIH) se enumeran como otras líneas de defensa. La mayor investigación hasta ahora ha sido en torno a la cloroquina.
La cloroquina como medida profiláctica (preventiva) contra COVID-19 11
Según una investigación realizada por los CDC de EE. UU., La cloroquina tiene fuertes efectos antivirales sobre el coronavirus del SARS, tanto profilácticamente como terapéuticamente. El coronavirus del SARS tiene similitudes significativas con COVID-19. Específicamente, la investigación de los CDC se completó en células de primates utilizando la conocida función de la cloroquina de elevar el pH endosómico. Los resultados muestran que "Hemos identificado la cloroquina como un agente antiviral eficaz para el SARS-CoV en condiciones de cultivo celular, como lo demuestra su efecto inhibidor cuando el fármaco se agregó antes de la infección o después del inicio y establecimiento de la infección. El hecho de que la cloroquina ejerza un efecto antiviral durante las condiciones previas y posteriores a la infección sugiere que es probable que tenga ventajas tanto profilácticas como terapéuticas ".
El estudio muestra que la cloroquina es efectiva para prevenir la infección por SARS-CoV en cultivo celular si el medicamento se agrega a las células 24 h antes de la infección.
9 https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32075365/ Departamento Provincial de Ciencia y Tecnología de Guangdong y Grupo de colaboración multicéntrico de la Comisión Provincial de Salud y Salud de Guangdong sobre fosfato de cloroquina para la neumonía por coronavirus nueva. Consenso de expertos sobre fosfato de cloroquina para la neumonía por nuevo coronavirus [J / OL]. Revista China de Tuberculosis y Medicina Respiratoria, 2020,43 (2020-02-20) .http: //rs.yiigle.com/yufabiao/1182323.htm.
10 CDC de EE. UU., Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. La cloroquina ES A
inhibidor potente de la infección por el coronavirus del SARS y la propagación de [J] .Virology Journal, 2005,2 (. 1): 69.El DOI : 10.1186 / 1743-422X-2-69 . Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, et al. The In Journal Inhibición aguda severa del coronavirus del síndrome respiratorio por cloroquina [J]. Biochem Biophys Res Communications, 2004,323 (. 1): 0-268. El DOI : 10.1016 / j.bbrc .2004.08.085 .
11 Toda la investigación de esta sección es de: CDC de EE. UU., Vincent MJ, Bergeron E,
Benjannet S, et al. La cloroquina ES un potente inhibidor de la infección por el coronavirus del SARS y la propagación de [J] .Virology Journal, 2005,2 (. 1): 69.El DOI: 10.1186 / 1743-422X-2-69
FIGURA 1
Efecto profiláctico de la cloroquina . Células Vero E6 pretratadas con cloroquina durante 20 h. Se eliminaron los medios que contenían cloroquina y las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato antes de infectarse con SARS-CoV (0,5 multiplicidad de infección) durante 1 h en ausencia de cloroquina. Luego se eliminó el virus y las células se mantuvieron en Opti-MEM (Invitrogen) durante 16-18 h en ausencia de cloroquina. Los antígenos SARS-CoV se tiñeron con HMAF específico de virus, seguido de anticuerpos secundarios conjugados con FITC . (A) La concentración de cloroquina utilizada se indica en la parte superior de cada panel. (B) Se capturaron células positivas para antígeno SARS-CoV en tres ubicaciones aleatorias utilizando una cámara digital, se determinó el número de células positivas para antígeno y se calculó la inhibición promedio. El porcentaje de inhibición se obtuvo considerando el control no tratado como 0% de inhibición. Las barras verticales representan el rango de SEM.
En el caso del tratamiento con cloroquina antes de la infección, el deterioro de la glucosilación terminal de ACE2 puede dar como resultado una reducción de las afinidades de unión entre ACE2 y la proteína de pico de SARS-CoV e influir negativamente en el inicio de la infección por SARS-CoV . La expresión en la superficie celular de ACE2 subglicosilada y su escasa afinidad con la proteína de pico de SARS-CoV puede ser el mecanismo principal por el cual se previene la infección mediante el pretratamiento farmacológico de las células antes de la infección.
Además, el estudio también muestra que la cloroquina fue muy efectiva incluso cuando el medicamento se agregó 3–5 h después de la infección, lo que sugiere un efecto antiviral incluso después del establecimiento de la infección.
Figura 2
El tratamiento con cloroquina después de la infección reduce la infección y la propagación del SARS-CoV . Las células Vero E6 se sembraron e infectaron como se describe para la Fig. 1, excepto que la cloroquina se agregó solo después de la adsorción del virus. Las células se mantuvieron en Opti-MEM (Invitrogen) que contenía cloroquina durante 16-18 h, después de lo cual se procesaron para inmunofluorescencia. (A) La concentración de cloroquina se indica en la parte superior. (B) El porcentaje de inhibición y SEM se calcularon como en la Fig. 1B. (C) La dosis efectiva (DE50) se calculó utilizando un software disponible comercialmente (Grafit, versión 4, Erithacus Software).
Cuando se agrega cloroquina después de la infección, puede elevar rápidamente el pH y subvertir los eventos de fusión en curso entre el virus y los endosomas, inhibiendo así la infección. Cuando se agrega después del inicio de la infección, es probable que afecte la fusión mediada por el endosoma, la posterior replicación del virus o el ensamblaje y liberación. Específicamente, la elevación rápida del pH endosómico y la abrogación de la fusión virus-endosoma pueden ser el mecanismo principal por el cual se previene la infección por virus en condiciones posteriores al tratamiento .
El estudio de los CDC de EE. UU. Continúa para concluir que:
"La infectividad de los coronavirus distintos del SARS-CoV también se ve afectada por la cloroquina, como lo demuestra el CoV-229E humano [ 15 ]. Los efectos inhibitorios observados en la infectividad del SARS-CoV y la diseminación celular ocurrieron en presencia de cloroquina 1–10 µM, que son concentraciones plasmáticas alcanzables durante la profilaxis y el tratamiento de la malaria (que varían de 1.6–12.5 µM) [ 26 ] y, por lo tanto, están bien tolerado por los pacientes. La cloroquina, un medicamento relativamente seguro, efectivo y barato que se usa para tratar muchas enfermedades humanas, incluida la malaria, la amebiasis y el virus de la inmunodeficiencia humana, es eficaz para inhibir la infección y la propagación del SARS CoV en el cultivo celular ".
COVID-19 y cloroquina: mecanismos de acción 12
COVID-19 en un virus de ARN de cepa positiva monocatenario con una cubierta de proteína y membrana. El genoma es del mismo sentido que el ARNm. Pasa por un ciclo de vida donde el genoma COVID viral entrante tiene que convertirse en ARN bicatenario y la nueva cadena se convierte en la nueva cadena para el nuevo ARNm. Existen similitudes significativas entre COVID-19 y el coronavirus del SARS . Tanto los coronavirus COVID-19 como los del SARS tienen maquinaria para regular su propia replicación y producción de sus proteínas. El coronavirus depende de la descomposición de las macromoléculas, como las proteínas. Específicamente, el virus depende de entregar las proteínas del huésped para activar la respuesta de los bloques de construcción disponibles para producir sus propias proteínas o ácidos nucleicos. Se descomponen debido al bajo PH catalizado por hidrólisis. Adicionalmente, los coronavirus tienen proteínas no estructurales que no son parte de la (cubierta de proteína de la cápside del virus). Estas proteínas no estructurales son proteínas reguladoras que se apoderan de la célula huésped y suprimen el sistema inmune del huésped (similar al VIH). El coronavirus puede crear mecanismos de factor de crecimiento (p. Ej., Citocinas) para optimizar el entorno de crecimiento en la célula y favorecerlo .
Es esta parte de la ruta replicativa del coronavirus la que inhibe la cloroquina. En particular, debido a su estructura de nitrógeno, la cloroquina tiene la capacidad única de ingresar a las células y cruzar las membranas endosómicas .
Una vez dentro, los nitrógenos en la cloroquina (y las quininas en general) evitan la acidificación al absorber una gran cantidad de hidrógenos que
12 Toda la investigación de esta sección es de: https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4147684/ , https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-019-1182- 0 # citeas
, https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1232869/#B15 , https: // www.nature.com/articles/s41422- 020-0282-0 , Thomas R. Broker, PhD , Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, discusión telefónica 12 de marzo de 2020, https: // www.sciencealert.com/genetic-analysis-shows- wuhan-coronavirus-is-similar-to-sars .
simplemente interactúan entonces con nitrógeno y la cloroquina a continuación, se carga positivamente - una interacción iónica que hace que sea más difícil para el endosoma a quedar acidifica. El resultado es un tampón que lo mantiene al pH más alto y evita que se vuelva lo suficientemente ácido como para ser funcional. Para resumir, debido a que la cloroquina tiene una multitud de nitrógenos adicionales, una vez que cruza la membrana y entra en un orgánulo, se impide que el orgánulo alcance un pH más bajo. Las enzimas de los orgánulos no pueden funcionar porque el grupo donante será un ion de hidrógeno, deshabilitando la hidrólisis requerida para la replicación del coronavirus . Esto significa que todo tipo de eventos en la célula son incapaces de funcionar de manera óptima, incluida la replicación viral .
La entrada de cloroquina en el orgánulo probablemente estreñirá todo el sistema. Una analogía es que el virus es como una instalación de basura que tiene que descomponerse y quemar la basura y, si no puede, la basura se acumula y la ciudad se paraliza. Este es probablemente el caso de cualquier virus, células cancerosas o cualquier otra afección que dependa de entregar las proteínas desgastadas o sintetizadas incorrectamente.
El Reino Unido ha prohibido la exportación de cloroquina 13
A partir del 26 de febrero de 2020, el gobierno del Reino Unido ha agregado cloroquina a la lista de medicamentos que no se pueden exportar en paralelo desde el Reino Unido. La cloroquina nunca estuvo en esta lista antes. Esto probablemente sucedió debido al creciente cuerpo de evidencia de la efectividad de la cloroquina contra el coronavirus.
China da prioridad al uso interno de ingredientes farmacéuticos activos (API), incluida la cloroquina 14
A principios de febrero, el Ministerio de Industria y Tecnología de la Información, División de Consumo, solicitó a Chongqing Kangle Pharmaceutical que aumentara rápidamente la fabricación y producción de los ingredientes farmacéuticos activos fosfato de cloroquina a pesar de la lenta producción durante el Año Nuevo chino .
Riesgos clave y compensaciones
13
https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/87256 7 / medicine_that_cannot_be_parallel_exported_from_the_uk_13_march_2020.csv / preview
14 http://doc.irasia.com/listco/hk/tfkf/announcement/a224851- e_01312ann_20200203 (20200203_1952) .pdf
Ha habido una desestabilización masiva de la sociedad debido a COVID-19.
Mutaciones 15
Los virus de ARN están sujetos a tasas de mutación bastante altas ya que los genomas basados en ARN no se copian fielmente, acumulando mutaciones rápidamente que pueden conducir a la falla del virus (analogía: el código de software no auditado a menudo fallará debido a un error crítico) o puede conducir a a una mutación más fuerte, que es probable que haya sucedido en 2020 (cuando el coronavirus "saltó" de animal a humano; es dudoso que esto haya ocurrido debido al uso de cloroquina) ya que tenemos dos formas de COVID-19 (" más agresivo "y" menos agresivo "). Si la calidad de replicación del virus de ARN como el coronavirus puede desestabilizarse, es probable que esto se autodestruya, pero siempre existe el riesgo de que el virus mute y se vuelva más agresivo.
El tratamiento de COVID-19 con cloroquina, como se está haciendo en Corea del Sur y China, tiene el potencial de provocar una mutación. La mutación puede ser beneficiosa o perjudicial para los humanos. En este caso particular, es probable que la cloroquina se esté utilizando para desestabilizar la calidad de replicación de COVID-19, proporcionando un potencial significativo para que COVID-19 se autodestruya, lo que probablemente requeriría más tiempo para que los sistemas de salud en todo el mundo aumenten la capacidad y el equipo, así como Permitir tiempo para la liberación pública de una vacuna. Deben tenerse en cuenta todas las precauciones para el riesgo de fuga donde COVID-19 sale más fuerte.
Fabricación
La cloroquina y sus análogos se han fabricado y distribuido a escala mundial desde aproximadamente 1945. Si bien recientemente ha habido una escasez de máscaras protectoras N95, los sistemas médicos pueden ajustar y aumentar drásticamente el suministro de cloroquina en el mundo.
Las tabletas de cloroquina y las formulaciones intravenosas son genéricas y fáciles de producir.
Seguridad 16
15 Toda la información en esta sección es de: https: // www.sciencealert.com/genetic-analysis- shows-wuhan-coronavirus-is-similar-to-sars , https: // www.ncbi.nlm.nih.gov / pmc / articles / PMC4147684 / , https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-019-1182-0#citeas , Thomas R. Broker, PhD, Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, discusión telefónica el 12 de marzo, 2020.
16 https: // www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/006002s044lbl.pdf , https: // www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo = 006002
, https: // www.cdc.gov/malaria/resources/pdf/fsp/drugs/Chloroquine.pdf
La cloroquina es un medicamento recetado . Puede tener efectos secundarios y tiene contraindicaciones. Un efecto secundario a menudo citado es la retinopatía por cloroquina, que puede provocar una pérdida permanente de la visión después de altas dosis acumuladas de cloroquina. Sin embargo, el daño retiniano es extremadamente raro en pacientes con una dosis total inferior a 400 g (el nivel de dosis solo se alcanza después de años de tratamiento). Los profesionales médicos deben ser consultados antes de usar cloroquina. Las tabletas de cloroquina están disponibles en los EE. UU. Y nunca se han retirado del mercado.
La cloroquina intravenosa se retiró del mercado en los EE. UU. Antes de 2000 debido a la ausencia de infecciones palúdicas agudas en los EE. UU. - No se utilizó la forma intravenosa . Se puede devolver fácilmente al mercado.
Optimizaciones de formulación 17
Tableta vs. Intravenosa
Actualmente, la cloroquina se administra más ampliamente en forma de tabletas ( fosfato de cloroquina . Si bien está disponible, el problema es que cuando la tableta se ingiere, debe procesarse a través del estómago y ser absorbida por el intestino delgado, para luego ingresar a la sangre y posteriormente el sistema respiratorio . Debido al metabolismo, esto lleva tiempo y hay una pérdida de suministro de cloroquina al sistema respiratorio (donde se replica COVID-19 ).
Cuando la cloroquina se usa por vía intravenosa contra la malaria (clorhidrato de cloroquina), se dirige directamente al torrente sanguíneo para que se distribuya por todo el cuerpo en segundos, probablemente encontrando el virus más rápido y a una concentración más alta en el sistema respiratorio . Las formulaciones intravenosas están fácilmente disponibles y deben estudiarse en consecuencia.
Se deben realizar más investigaciones con cloroquina en nanopartículas y varias formulaciones de liberación rápida, lenta y sostenida, así como combinaciones de cloroquina y otras moléculas.
Reutilizar otros medicamentos aprobados por la FDA
Según Steve Schow PhD, profesor de química y biología de sistemas en la Facultad de medicina de la Universidad de Stanford y asesor principal del programa de investigación traslacional SPARK de Stanford:
17 Ver Citas de seguridad.
"Hay una serie de familiares relacionados con las drogas de isoquinolina y quinolina que podrían exhibir los mismos efectos generales de neutralización de ácido. Además, se sabe que ciertos antidepresivos y antipsicóticos se acumulan en los lisosomas a través de este proceso ácido-base y podrían ser efectivos aquí si las dosis necesarias no son demasiado altas ". 18 años
Nueva entidad molecular: análogos de cloroquina con más nitrógenos
Los nitrógenos en la cloroquina y las quininas en general evitan la acidificación al absorber una gran cantidad de hidrógenos que luego interactúan con el nitrógeno y, a su vez, transfieren una carga positiva a la cloroquina. Esta interacción iónica hace que sea cada vez más difícil que el endosoma se acidifique, lo que altera la replicación viral. Si se agregan más nitrógenos, ya sea haciendo ramas adicionales de nitrógenos ionizables o alargando una de las cadenas colocando carbonos adicionales y otros nitrógenos a su alrededor, esto puede tener un efecto aún mayor . La cuestión clave será si hay un gran cambio en la biodisponibilidad: la nueva molécula podrá ingresar a la célula y alcanzar el lugar correcto con una eficiencia similar .
Conclusión
La cloroquina puede prevenir y tratar la malaria. La cloroquina puede prevenir y tratar el coronavirus en las células de los primates (Figura 1 y Figura 2). Según las pautas de tratamiento humano de Corea del Sur y China, la cloroquina es efectiva en el tratamiento de COVID-19. Perfil de seguridad humana de cloroquina y dada la existencia, que se pueden implementar hoy en día en los EE.UU., Europa y el resto de la mundo. Los médicos pueden ser reacios a recetar cloroquina para tratar COVID-19 ya que no está aprobado por la FDA para este uso. Los Estados Unidos de América y otros países deben autorizar e indemnizar de inmediato a los médicos por recetar cloroquina para tratar COVID-19. Debemos explorar si la cloroquina puede servir de manera segura como medida preventiva antes de la infección de COVID-19 para detener la propagación de este virus altamente contagioso .
Más fuentes
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18 Steve Schow PhD , https://sparkmed.stanford.edu/about-spark/who-we-are/ . Correo electrónico de marzo de 2020.
Rodrigo D, Luiza H, Paula P y col. Cloroquina, un agente bloqueante de la endocitosis, inhibe la infección por el virus del Zika en diferentes modelos celulares [J] .Viruses, 2016,8 (12): 322-.DOI: 10.3390 / v8120322 .
Zhang S, Yi C, de Li C, et Al. La cloroquina inhibe la liberación de ARN viral viral endosomal y la replicación viral independiente dependiente de autofagia y previene de manera efectiva el cuidado de la transmisión fetal del virus del Zika. [J] Antiviral Res.2019; 169: 104 547. El DOI: 10.1016 /j.antiviral.2019.104547
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Didier Raoult, et. Alabama. , Cloroquina e hidroxicloroquina como armas disponibles para combatir COVID-19 Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos Disponible en línea el 4 de marzo de 2020,
https: // www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300820?via%3Dihub#!
Próximos pasos de la comunidad
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4. Explore todas las opciones de uso de cloroquina contra cualquier afección médica que dependa de la renovación de proteínas desgastadas o sintetizadas incorrectamente .
Traducciones
ESPAÑOL: https://docs.google.com/document/d/e/2PACX- 1vR1adodKPhWalV9djnerI2x_v1LGgGyhZZxpl0O5r- ZNyDdagqFq1rTCxXBqaeicfxgvypDOqKCZVyV / pub
Traducción de: Celia Martínez-Aceves ( Yale BS Candidate 2021; celia.martinez-aceves@yale.edu), Martín Martínez ( MIT BS 2017; martin.martinez.mit@gmail.com )
ITALIANO: https://docs.google.com/document/d/e/2PACX- 1vSjPNh_WX6FXUIE3OaA3ScsW7yIH3-SpZyYzElNQUNuJvDmD9eFzM29mVXeaYRY- rjGv52wkrZNa7tb / pub
Traducción realizada por: Google Translate y editada por Ross Shulman, Cornell University MS '20 ross.shulman@gmail.com
Agradecimientos
Un agradecimiento especial a la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, el Programa de Investigación Traslacional SPARK , Steve Schow, PhD, The Lab of Louise T. Chow, PhD y Thomas R. Broker, PhD, Bruce Bloom DDS, JD de HealX y Adrian Bye.
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